Plateforme des maladies musculaires

Le candidat principal de Biophytis, SARCONEOS, est le premier représentant d’une nouvelle classe de candidats médicaments conçus pour activer le récepteur MAS et protéger ainsi les muscles. SARCONEOS a déjà prouvé son innocuité dans deux études cliniques.

SARCONEOS active le récepteur MAS

L’activation de MAS déclenche trois processus qui permettent aux muscles de se régénérer, de croître et de se renforcer.

  • En activant la voie MAPK/P38/JNK, les cellules souches satellites se différencient et se régénèrent en cellules musculaires.
  • En activant la voie P13K/Akt/mTOR, la production de myostatine est inhibée et la synthèse protéique est stimulée, ce qui permet de préserver la taille des muscles.
  • En activant la voie AMPK/ACC, l’oxydation des acides gras et l’absorption du glucose améliorent la production et l’utilisation de l’énergie, ce qui augmente la force musculaire et l’endurance.

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Les effets cumulatifs de l’activation de MAS peuvent mener à de meilleurs résultats cliniques chez les patients atteints de maladies musculaires dégénératives comparés à d’autres approches qui ciblent généralement une voie unique comme l’inhibition de la myostatine.

Sarconeos a démontré à la fois des propriétés anabolisantes et des effets bénéfiques sur le métabolisme énergétique musculaire.

L’effet de Sarconeos sur la différenciation des myoblastes en myotubes a été étudié dans des modèles murins (souris) et humains. Les deux modèles ont montré des effets hypertrophiques caractérisés par une augmentation de l’indice de fusion, du diamètre des myotubes et du nombre de noyaux par myotube.

Sarconeos-2Effet hypertrophique de Sarconeos sur les fibres musculaires humaines

L’hypertrophie observée en réponse au traitement par Sarconeos est compatible avec une augmentation significative de la synthèse protéique, l’activation des voies de transduction intracellulaire impliquées dans l’anabolisme protéique et l’inhibition de l’expression génique de la myostatine dans les myoblastes murins. AKT et S6K (voie AKT/mTOR) sont activés par phosphorylation.

Sarconeos-3Activation d’une voie de transduction impliquée dans la protéosynthèse de Sarconeos

La capacité respiratoire de réserve mitochondriale (RCC) des myotubes est significativement augmentée par Sarconeos. Ce paramètre métabolique est utilisé pour définir la quantité d’ATP qui peut être produite par phosphorylation oxydative en réponse à une demande d’énergie. Ces résultats ont fait l’objet d’un exposé au congrès international de recherche sur la fragilité et la sarcopénie (ICFSR) qui s’est tenu à Miami du 1er au 4 mars 2018.

Sarconeos-4Augmentation significative de la capacité de réserve respiratoire des myotubes  suite au traitement avec Sarconeos

Étude clinique SARA-PK

Une étude clinique d’innocuité, pharmacocinétique et pharmacodynamique a été menée chez des volontaires sains, jeunes et âgés, après administration d’une dose unique ascendante et de doses multiples ascendantes pendant 14 jours.

Le design de cette étude est présenté ci-dessous :

  • La dose unique ascendante (SAD) consistait en l’administration orale de Sarconeos par tranches à 24 sujets dans deux groupes d’âge : deux groupes d’adultes âgés de 18 à 55 ans à des doses croissantes allant de 100 mg à 1 400 mg, et un groupe d’adultes âgés de 65 à 85 ans à une dose de 1 400 mg.
  • La dose multiple ascendante (MAD) consistait en 3 doses de Sarconeos : 350 mg une fois par jour ; 350 mg BID (deux fois par jour) et 450 mg BID administrés à des groupes de 10 adultes âgés de 65 à 85 ans pendant 14 jours.

Les résultats en termes d’innocuité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique de SARA-PK ont confirmé le profil pharmaceutique favorable de SARCONEOS et nous ont permis de définir les deux doses à tester en phase 2.

De plus, les effets de l’apport de SARCONEOS sur l’évolution des marqueurs pharmacodynamiques ont été évalués au cours de la MAD dans un contexte exploratoire. Des résultats préliminaires très intéressants ont montré une tendance à la baisse du taux plasmatique des marqueurs du catabolisme musculaire (myoglobine, créatine kinase) et du système rénine-angiotensine (aldostérone et rénine).