Myopathie de Duchenne : programme clinique MYODA

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À propos de la dystrophie musculaire de Duchenne

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie héréditaire récessive rare et liée au chromosome X qui touche 1 garçon sur 3 500. La DMD est la dystrophie musculaire la plus fréquente chez l’enfant et a une issue fatale.

La DMD est due à l’altération du gène de la dystrophine, qui entraîne l’absence de dystrophine fonctionnelle, entraînant une faiblesse musculaire progressive, mais aussi des malformations cardiaques et une altération de la fonction respiratoire, ce qui provoque la mort prématurée des patients avant 40 ans. Dans l’Union européenne, la prévalence de la DMD est estimée à 0,81 pour 10 000 habitants.

L’absence de dystrophine rend le complexe DAGC (distrophyn associated glycoprotein complex) instable et la membrane des fibres musculaires est gravement affaiblie. Par conséquent, pendant la contraction musculaire, les fibres seront endommagées et mourront éventuellement (nécrose). Les phénomènes de régénération du tissu musculaire sont mis en place en parallèle, à partir des cellules souches du tissu musculaire (les cellules satellites). Lorsque les mécanismes de régénération sont épuisés, la dégénérescence prévaut, les fibres musculaires sont alors remplacées par du tissu conjonctif (fibrose) et du tissu adipeux, entraînant une perte de force musculaire et une intolérance à l’exercice.

Les premiers signes cliniques de la maladie apparaissent pendant l’enfance. Les premiers symptômes sont habituellement rapportés avant l’âge de 5 ans. La DMD évolue selon une progression très bien décrite. La maladie se manifeste d’abord dans les muscles inférieurs. Vers l’âge de 10 à 12 ans, l’utilisation d’un fauteuil roulant devient essentielle. Le tonus musculaire du tronc et des bras disparaît progressivement, entraînant des complications (infections broncho-pulmonaires et complications ventilatoires), ainsi qu’une scoliose sévère. Vers l’âge de 20 ans, les patients développent des insuffisances respiratoires et cardiaques majeures, qui entraînent inexorablement la mort vers l’âge de 30 ans.

Preuve du concept

Biophytis s’est concentré sur un modèle murin (souris) de la dystrophie musculaire de Duchenne (souris mdx), caractérisé par une mutation du gène de la dystrophine, pour démontrer les effets bénéfiques du BIO101 dans un cas de myopathie. Les animaux atteints de myopathie non traités (mdx) ont des performances physiques très médiocres par rapport aux animaux témoins, qui ne sont pas atteints de la maladie (C57Bl10). Les animaux Mdx qui reçoivent une dose quotidienne de Sarconeos par voie orale montrent une amélioration significative de leur performance physique avec :

  • Une augmentation de leur distance de course (tolérance à l’effort) d’un facteur 2,4
  • Une augmentation de la force musculaire absolue

Myoda-1Effet de la prise de Sarconeos sur la performance physique (distance de course et force maximale absolue) d’un modèle murin atteint de dystrophie musculaire de Duchenne (souris mdx)

L’étude de l’histologie musculaire de souris myopathes montre que les souris mdx présentent une infiltration inflammatoire ainsi que des zones de fibrose par rapport aux muscles sains chez les souris témoins C57Bl10. Biophytis a démontré que Sarconeos améliore le profil des lésions musculaires. En effet, le traitement quotidien des souris avec Sarconeos permet de diminuer l’atrophie des fibres musculaires et l’inflammation chronique associée à la fibrose.

L’analyse des marqueurs moléculaires a permis de montrer que le traitement oral quotidien des souris mdx par Sarconeos permet de réduire les marqueurs de fibrose (ctgf) ainsi que les marqueurs d’hypertrophie cardiaque (myh7 et bmp4), qui sont augmentés dans la myopathie de Duchenne.

Myoda-2Effet du traitement Sarconeos sur l’expression cardiaque des marqueurs de fibrose (Ctgf) ou l’hypertrophie cardiaque (Myh7 and Bmp4) chez les souris mdx.

Les effets fonctionnels bénéfiques observés chez les animaux traités par Sarconeos correspondent aux résultats obtenus avec les cellules humaines d’un patient atteint de dystrophie musculaire de Duchenne. En effet, Sarconeos est responsable de l’amélioration de la différenciation des myoblastes DMD en myotubes. De plus, dans ces mêmes cellules, Sarconeos induit une activation significative des voies de signalisation AKT/mTOR et MAPK/ERK, respectivement impliquées dans la protéosynthèse, la prolifération, la survie cellulaire et la régénération et le remodelage musculaires.

Myoda-3Effet de Sarconeos sur trois paramètres concernant la différenciation des myoblastes d’un patient DMD.

Programme clinique MYODA

Le programme clinique de Sarconeos pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) comprendra 2 études principales : MYODA-PK et MYODA-INT.

La première étude, MYODA-PK, est une étude pédiatrique de phase 1/2 combinée SAD-MAD. Elle vise à évaluer l’innocuité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la nouvelle forme pédiatrique de Sarconeos chez 27 patients âgés de 2 à 18 ans, après l’administration par voie orale d’une dose unique ascendante (SAD) puis de doses multiples ascendantes (MAD) pendant 24 semaines. Nous prévoyons 4 doses en SAD, dont 3 seront testées en MAD. L’innocuité et l’acceptabilité, les effets indésirables et les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique de BIO101 seront évalués par groupe d’âge. Sarconeos sera testé dans sa nouvelle formulation adaptée aux patients pédiatriques.

La deuxième étude, MYODA-INT, est une étude clinique de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Elle vise à évaluer l’innocuité et l’efficacité de SARCONEOS dans la nouvelle formulation orale qui sera administrée à 120 enfants de 5 à 12 ans atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. La durée du traitement est de 12 mois. Les principaux critères d’évaluation seront, pour les patients ambulatoires, la modification de l’évaluation ambulatoire North Star (NSAA) et, pour les patients non ambulatoires, la modification du score au test de performance des membres supérieurs (PUL).

Sarconeos a obtenu la désignation Orphan Drug Disease (ODD) de la FDA (Food and Drug Administration) et de l’EMA (European Medicines Agency), pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Comme il existe très peu de traitements médicamenteux disponibles, Sarconeos est un candidat-médicament qui a le potentiel de ralentir significativement la progression de la maladie et pourrait être utilisé seul ou en association avec une thérapie génétique, lorsque celle-ci est disponible, chez les enfants atteints de DMD. Le statut d’ODD ou de médicament orphelin pourrait donner à Sarconeos les avantages associés au statut de médicament orphelin, en particulier la possibilité d’un enregistrement précoce (sur la base d’une autorisation conditionnelle) et une protection pendant 7 à 10 ans après avoir reçu l’autorisation de mise sur le marché.